作者：郭婉茹、徐凯进（浙江大学医学院附属第一医院）
(资料图片仅供参考)
一、病史简介
女性，32岁，浙江台州人，2022-04-22入住浙江大学医学院附属第一医院感染病科。
主诉：高热、头痛、恶心、呕吐20余天。
现病史：
2022-4-1 患者无明显诱因下出现发热，体温最高39.1℃，伴有明显畏寒、寒战，伴有间断性头痛及呕吐数次，呕吐为非喷射性，呕吐物为胃内容物。
2022-04-16当地医院完善腰穿提示脑脊液淋巴细胞92%，潘氏细胞阳性。行头颅MRI检查提示左额叶、右顶叶右枕叶皮层下及两侧丘脑后部多发异常信号，血源性感染首先考虑，建议治疗后复查。查结核杆菌γ干扰素阳性，考虑化脓性脑膜脑炎，予美罗培南联合米诺环素抗感染、甘露醇降颅压后患者头痛无明显好转。
患病以来，神志清，精神软，胃纳睡眠一般，二便无殊，体重无明显减轻。
既往史及个人史：已婚未育，职业：工人，否认结核接触史。
二、入院检查（2022-04-22）
【体格检查】
T 37.1℃，P 66次/分，R 18 次/分，BP 108/57mmHg
神清，精神软，浅表淋巴结未及肿大。双肺呼吸音清，未闻及干湿啰音，心律齐，未闻及病理性杂音。腹软，无压痛及反跳痛，双下肢无水肿。四肢肌力及肌张力正常，无活动受限。颈稍抵抗，双侧腱反射亢进。
【实验室检查】
血常规：WBC 4.96×10^9/L，N 85.2%，HB 121g/L，PLT 291×10^9/L
炎症标志物：CRP 0.81mg/L，ESR 7mm/H，PCT 0.03ng/ml
肝肾功能：ALT/AST 8/8 U/L；Alb 38.6g/L；Cr 39μmol/L
T-SPOT 抗原A13/抗原B3(阴性/阳性对照：0/122)，G试验、肥达氏反应、新型隐球菌涂片、新型隐球菌荚膜抗原、EBV-DNA、CMV-DNA均阴性
肿瘤标志物：糖抗原125 36.8 U/mL，其余正常
脑脊液检查：潘氏试验（+），有核细胞数180/uL，淋巴细胞77%，嗜中性粒细胞22%，单核细胞1%。脑脊液蛋白1.17g/L，脑脊液氯109mmol/L，脑脊液葡萄糖1.1mmol/L。脑脊液免疫球蛋白G 14.5 mg/dL
自身抗体、免疫球蛋白等阴性
【辅助检查】
2022-04-22腹部增强CT：左肾囊肿，左侧肾上腺结合部轻度结节状增粗。子宫粘膜下肌瘤可能。子宫增大，宫内壁下假性动脉瘤。
三、临床分析
病史特点：青年女性，亚急性病程，以“发热头痛恶心呕吐”为主，查WBC、CRP、PCT、ESR不高，T-SPOT阳性。头颅增强MRI：脑内多发异常信号，部分软脑膜强化。考虑以下鉴别诊断：
1.中枢神经系统结核：患者发热头痛，T-SPOT阳性，考虑结核感染不除外；外院腰穿提示脑脊液淋巴细胞92%，潘氏细胞阳性。行头颅MRI检查提示左额叶、右顶叶右枕叶皮层下及两侧丘脑后部多发异常信号，短期普通抗感染效果不佳。可进一步完善腰椎穿刺留取脑脊液行Xpert或mNGS、微生物学涂片及培养等检查以明确或排除诊断。
2.病毒性脑膜脑炎：急性或亚急性起病，首发症状多为呼吸道及胃肠道症状，可出现头痛、呕吐、颈项强直等脑膜刺激症状。脑脊液淋巴细胞轻度增高，蛋白含量轻度增高，糖和氯化物含量正常，可以此鉴别。
3.化脓性脑膜炎：常见致病菌是肺炎双球菌、流感嗜血杆菌B型及金黄色葡萄球菌等。起病急骤、高热、症状重，早期即可有脑膜刺激征。脑脊液病原学检查至关重要，如脑脊液涂片镜检及培养找到化脓性细菌可确诊。本例患者高热、头痛，脑脊液蛋白含量及细胞数升高，糖下降，化脑不能除外，需完善脑脊液病原学检查以确诊。
四、进一步检查、诊治过程和治疗反应
2022-04-25 肺部CT平扫：两肺多发小结节，增殖灶考虑。
2022-04-25 头颅MR平扫+增强+弥散：脑内多发异常信号，部分软脑膜强化，考虑炎性病变，附见部分空泡蝶鞍，部分副鼻窦炎症。
2022-04-26脑脊液mNGS提示结核分枝杆菌15序列，脑脊液GeneXpert检测提示利福平敏感结核分枝杆菌。
2022-04-26 予异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、莫西沙星抗结核治疗联合地塞米松（5mg qd 4.26-4.28，5mg q12h 4.28-5.12，3mg q12h 5.13-5.18）抗炎治疗。
2022-05-03 复查腰穿脑脊液蛋白：1.05g/L，有核细胞80/uL。因视物模糊停用乙胺丁醇，加用利奈唑胺600mg qd治疗。
出院后随访
2022-07-20患者因头痛、精神软，复查脑脊液指标及头颅MRI较前明显进展，抗结核方案调整为异烟肼0.3g qd、吡嗪酰胺0.5g tid、莫西沙星0.4g qd、利奈唑胺600mg qd、贝达喹啉200mg tiw和法罗培南200mg tid。
2022-08-24因双足麻木及白细胞计数低，停用利奈唑胺，加用康替唑胺800mg bid。
2022-10-07复查腰穿脑脊液蛋白：0.63g/L，有核细胞28/uL。
2022-10-12复查头颅MRI：脑内多发结核灶，对比2022-07-18MR部分病灶吸收好转。
2022-11-08复查腰穿脑脊液蛋白：0.61g/L，有核细胞22/uL。患者病情稳定，复查脑脊液指标较前好转，予停用康替唑胺，继续异烟肼+吡嗪酰胺+莫西沙星+贝达喹啉+法罗培南抗结核。
2023-02-09复查腰穿脑脊液蛋白：0.81g/L，有核细胞19/uL。因心电图检查提示QT间期延长，调整为异烟肼+利福平+吡嗪酰胺+法罗培南抗结核治疗至今。
2023-02-13头颅MRI：脑内多发结节，对比2022-10-12MR，病灶退缩，水肿范围缩小。
2023-04-07 复查腰穿脑脊液蛋白：0.62g/L，有核细胞5/uL。
2023-06-14 复查腰穿脑脊液蛋白：0.90g/L，有核细胞14/uL。
2023-06-16头颅MRI：脑内多发结核瘤复查，对比2023-02-11MR，部分病灶稍退缩，水肿范围缩小，桥前池一枚较前增大，余大致相仿。
2023-07-18 复查腰穿脑脊液蛋白：0.79g/L，有核细胞10/uL。
五、诊断与诊断依据
最终诊断
结核性脑膜脑炎
诊断依据
患者青年女性，因“高热、头痛、恶心、呕吐20余天”入院，查WBC、CRP、PCT、ESR不高，T-SPOT阳性，脑脊液压力增高，有核细胞计数180/uL，淋巴细胞为主，脑脊液蛋白升高，糖、氯下降，脑脊液GeneXpert检测为利福平敏感结核分枝杆菌，脑脊液mNGS检出结核分枝杆菌15序列。头颅增强MRI：脑内多发异常信号，部分软脑膜强化。综合起病特点、头颅影像学检查、脑脊液及病原学结果，结核性脑膜脑炎诊断成立。
六、经验与体会
1.中枢神经系统结核是肺外结核最严重的形式，尽管抗结核联合抗炎治疗，病死率仍高，可能导致不可逆的神经损伤，包括脑炎、脑神经炎、脑积水、血管炎和中风等。通过引入新的抗生素或提高感染部位的药物暴露水平可以提高抗结核治疗疗效。
2.康替唑胺是一种新型恶唑烷酮类药物，最初被开发用于治疗革兰氏阳性菌感染，如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和耐万古霉素肠球菌，其不良反应较利奈唑胺少。体外及体内研究已证实康替唑胺具有抗结核活性，可能为中枢神经系统结核病的治疗提供一种选择。本例患者利奈唑胺治疗2月余后出现双足麻木及白细胞计数低，考虑为利奈唑胺相关不良反应可能性大，遂予替换为康替唑胺。调整为康替唑胺后患者双足麻木较前好转，白细胞计数恢复正常。
3.康替唑胺口服后在体内广泛分布，约90%与血浆蛋白结合。本例患者在康替唑胺治疗开始后的第7周和第11周(给药后7小时)同步收集血清和脑脊液以评估康替唑胺脑脊液渗透性，液相色谱-串联质谱法分析显示康替唑胺在血清中的浓度分别为9.64mg/L和9.36mg/L，在脑脊液中的浓度分别为0.54mg/L和1.15mg/L。第7周和第11周时脑脊液与血清浓度之比分别为0.056和0.123，脑脊液浓度与估计的康替唑胺血清未结合部分(10%)相似，这表明未结合的康替唑胺可以很好地渗透到脑脊液中。
4.本例患者经抗结核治疗后病情好转，但考虑到所使用的多药方案，结果不能直接归因于康替唑胺，未来还需开展RCT研究明确康替唑胺是否对中枢神经系统结核治疗方案有显著贡献。
该病例报告已发表
【参考文献】
Guo W, et al. The concentration of contezolid in cerebrospinal fluid and serum in a patient with tuberculous meningoencephalitis: A case report. Int J Antimicrob Agents. 2023 Jun 3:106875.
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